Вже в XV-XVI століттях, коли більша частина України належала до складу Великого князівства Литовського і почалося відродження знищених татарами міст, Миргород існував як населений пункт. За свідченням історика Д. М. Бантиш-Каменського, польський король Стефан Баторій 1575 року визначив Миргород полковим містом.

Миргород кінця XVI – початку XVII ст. – невелике місто, населене “тягловими” селянами-хліборобами і реєстровими козаками, що несли службу у польського короля. В грамоті короля Сигізмунда III за 1620 рік вказується, що Миргород входив до складу Переяславського староства і належав шляхетному Янові Чернишевському.

З 21 серпня 1621 року жалуваною грамотою того ж короля Миргород разом з навколишніми селами і хуторами передано адміністратору королівських земель Бартоломею Обалковському для того, щоб “названий шляхетний… міг правильно з вигодою всім цим управляти і забезпечити охорону селітри”. Місто в його володінні було понад 10 років, потім відійшло до родовитого магната Конєцпольського. Миргород згадується в такому історичному документі Російської держави 1627 року, як “Книга Большому чертежу”.

Населення Миргорода брало активну участь у повстаннях в кінці XVI – на початку XVII ст. Так, у 1637 році Миргородський полк підтримав повстання нереєстрових запорізьких козаків під проводом Павлюка, який мав намір з’єднатися з донськими козаками і визнати владу Російської держави. В 1638 році миргородці брали участь у селянсько-козацькому повстанні проти польської шляхти, яке очолив гетьман нереєстрового козацтва Яків Острянин (Остряниця). Після битви під Лубнами військо Острянина в ніч з 16 на 17 травня 1638 року почало відходити на північний схід, а потім повернуло на Миргород, сподіваючись поповнити тут свої запаси пороху і продуктів. У Миргороді були великі селітроварні і порохові комори. Гетьман Потоцький вирішив переслідувати військо Острянина і послав слідом за ним свій загін, який зустрівся з загонами отаманів Мурки та Ріпки, що йшли з Дону до Острянина. Відбувся великий бій, який дав можливість Острянину ввійти у Миргород і запастись необхідним.

30 травня 1638 року біля Сліпороду, що під Лубнами, бій продовжувався. Та сили були нерівні, і козаки зазнали поразки. Після придушення повстання Миргородський полк за постановою сейму був скасований, а його полковника Терентія Яблонського силоміць пострижено в ченці.

Виступи українського народу проти польсько-шляхетського панування переросли у визвольну війну 1648-1654 рр. Влітку 1648 року Миргород визволено від польсько-шляхетських загарбників і він знову став полковим містом Миргородського полку, центром виробництва селітри для повсталого народу. Миргородський полк був одним із боєздатних і стійких полків у війську Богдана Хмельницького. Складався він з 14 сотень, нараховував 2630 чоловік. Полк брав участь у боях під Корсунем і Збаражем, у походах на Львів і Замостя, у Пилявецькій, Зборівській, Берестецькій, Батозькій та інших битвах народно-визвольної війни 1648-1654 рр. За реєстром козацьких полків 1650 року Миргородський полк нараховував 3158 козаків і був третім за величиною серед 16 полків України.

У липні 1650 року Миргород відвідав Богдан Хмельницький. Тут він вів переговори з російськими людьми про возз’єднання України з Росією. Після Білоцерківського договору частина козаків з козацької старшини, будучи незадоволеною кабальними умовами, відкрито висловлювалася проти Б. Хмельницького. Незадоволених очолив полковник Матвій Гладкий, якого гетьман змушений був стратити, щоб припинити незадоволення. 18 травня 1652 року Гладкого поховано в Миргороді. У січні 1654 року одразу після Переяславської Ради населення Миргорода в присутності представника російського уряду Михайла Воєйкова склало присягу на вірність союзові з російським народом.

У 1658 році миргородці влилися в народне повстання на чолі з полтавським полковником Мартином Пушкарем проти гетьмана Івана Виговського і миргородського полковника Григорія Лісницького, які зрадили союзові з Росією і намагалися повернути Україну під владу Польщі. Гетьман з допомогою татарських військ жорстоко розправився з повсталим полком і, як свідчить літописець, “даде на разграбленное пленение Миргород, Обухов, Сорочинці, Багачку”. Татари спалили центральну частину міста, і до наших днів в народі цей район міста називають “Пожежою”.

В листопаді 1658 року на Україну прибув московський боярин Ромодановський з 20-тисячним військом. Він закликав прихильників Росії повести рішучу війну проти зрадника Виговського. На цей заклик відгукнулась біднота Миргородського полку. Повсталі дейнеки (загони селян, озброєні кіллям) боєм взяли спочатку Говтву, а потім Миргород. Ромодановський залишився в місті, а дейнеки вирушили на Лубни.

В травні-червні 1666 року гетьман Правобережної України П. Дорошенко нападав на Миргород, щоб відірвати його від Росії. В одному з боїв під стінами Миргорода брало участь близько 3 тисяч татар, 300 серденят (найманих військ) і 50 німців. Економічне становище міста того часу, кількість населення показують “Переписные книги 1666 года”, складені при гетьмані Брюховецькому. Метою перепису було закріпачення міщан і селян. Тоді царськими воєводами в Миргороді було описано 199 міщанських дворів, три млини, 3 толчеї, 3 пивоварні, 3 солодовні.

В місті були поширені різноманітні ремесла. Прізвища і прізвиська багатьох міщан свідчать про рід їхнього заняття: Яків Селетрин, Альфер Швець, Осип Ткач, Іван Пічник, Гаврило Різник, Афанасій Гончар, Альфер Слюсар та інші. Коли царські воєводи наказали брати з міщан і селян в казну “чинш” (грошовий оброк) і “осип” (хлібний податок), вони зустріли рішучий опір з боку простого народу.

В лютому 1668 року миргородці прогнали воєводу, збирачів грошей, заявивши при цьому, що “… денег, хлеба й медвенных доходов в казну государеву не дают й впредь давать не хочут”. Борючись з соціальним і національним гнітом, який все більше посилювався, селянство і козацтво повставало проти старшини, гетьманства і царських властей. Селянське населення, тікаючи від кріпацтва, записувалось в козаки.

Але в 1688 році Мазепа заборонив приймати в козаки “тяглих”, а уряд виключав із списків компанійських та козацьких полків селян. Внаслідок того у травні 1690 року в Миргородському полку спалахнуло велике повстання, спрямоване проти кріпосницької політики уряду і старшини. Миргородці відмовилися підкорятися наказам старшини і не вийшли до походу проти кримських татар. Багато козаків розійшлося по домівках. Тільки в кінці 1691 року повстання придушено. Та через сімнадцять років у Миргородському полку знову спалахнуло повстання в зв’язку з виступом на Дону Кіндрата Булавіна (1707 р.)

Миргородський полк не раз проявляв героїзм у спільній боротьбі двох братніх народів проти іноземних загарбників. В 1695 році миргородці в складі війська Петра І штурмували фортецю Азов, відзначилися при здобутті фортець Казикермен, Тамань, де… “полковник Миргородський Данило Апостол… паче прочих показал храбрость”. Під час Північної війни Миргородський полк брав участь у битві під Ерестфером, ходив “под город Юрьев Ливонський, который был отнят у шведов, й казаки с победой вернулись домой”.